SABCS, das alljährlich in Texas, USA stattfindende "San Antonio Breast Cancer Symposium", ist der weltweit bedeutendste Kongress für die Brustkrebsforschung. In der 100. Ausgabe der "Source" berichtet auch Sarah Lochlann Jain noch einmal nachträglich über diese Veranstaltung (Reflections on the 2007 San Antonio Breast Cancer Symposium). Selbst betroffen, setzt sich die habilitierte Dozentin von der Stanford Universität wissenschaftlich mit Brustkrebs auseinander und arbeitet zurzeit an einem Buch zu Krebs. In ihrem Blog schreibt sie, je mehr sie herausfindet, desto entsetzter ist sie. [The more I find out, the more horrified I am.]

Statistiken
Das erste, was Sarah Lochlann Jain bei ihrer Recherche zur Behandlung von Brustkrebs mit Chemotherapie ansprang, waren die Resultate aus randomisierten kontrollierten Studien (sogenannten „RCTs“), die einheitlich Verbesserungen des Überlebens von etwa fünf bis sieben Monaten zeigten. Eine der Fragen, die sich beim Lesen der Studien bei ihr einstellten, war beispielsweise, warum jemand für sechs Monate in Therapie gehen sollte, wenn es dabei um einen Überlebensvorteil von fünf Monaten geht. Es sähe danach aus, dass fünf Monate den Durchschnitt repräsentierten. Jede individuelle Patientin kann eine von den wenigen sein, bei denen die Therapie funktioniert - oder auch nicht. Die Strategie der Chemotherapie "Wie-passt-ein-Individuum-in-eine-bevölkerungsbezogene-Statistik“ wird von der Wissenschaftlerin kritisch hinterfragt.

Willst Du die Chemo haben oder nicht?
Von den jährlich durchschnittlich rund 65.000 Frauen, die bei einer nodalnegativen Brustkrebserkrankung in den USA eine Chemotherapie erhalten, profitierten nur 5.000, so Lochlann Jain, die sich dabei auf einen Bericht von Ralph D. Moss,The Moss Reports — New Test May Help Patients Avoid Unnecessary Chemo bezieht. Wenn diese Zahlen stimmen, wäre das jede 13. Patientin. Jede hofft, dass sie das große Los gezogen hat. Doch es bleibe ein Lotteriespiel, bei dem viele bisher mitgemacht haben, mit einer erwähnenswerten Ausnahme: Rose Kushner. Die Brustkrebsaktivistin lehnte die Chemotherapie – ebenso wie die auf Brustkrebs spezialisierte und selbst betroffene Ärztin Annegret Bayerl aus Deutschland übrigens – ab, weil sie ihr zu toxisch war. Das ist aber auch schon alles. Wir sind schließlich alle sehr beschäftigt, beschreibt Sarah Lochlann Jain den Ist-Zustand seit gut 30 Jahren und der Onkologe brauche nur eine Antwort: Willst Du die Chemo haben oder nicht?

Von Eckwerten und Surrogatmarkern
Lochlann Jain fragt: Wie ziehen Patientinnen, Wissenschaft und Ärzte ihre Schlüsse aus den Informationen, die RCTs im Zusammenhang mit Brustkrebs generieren? Trotz des Status', den RCTs als „Goldstandard“ heute in der evidenzbasierten Medizin einnehmen, ist man in den meisten Bereichen dennoch weit weg von dem, was man als „unverzerrt“ bezeichnen könnte. Es wird unendlich viel geforscht. Die Ergebnisse sind jedoch weder transparent, noch leicht recherchierbar, oftmals sogar unzugänglich und langfristig werden sie oftmals auch nicht nachhaltig verfolgt. Mit anderen Worten, wir haben zwar Daten, doch deren Aussagen sind von nur beschränktem Wert. Lochlann Jain beklagt beispielsweise das Fehlen von standardisierten Definitionen für solche Eckwerte wie „Time to Progression“ und „Disease Free Survival“, die für die Verzerrungen mit verantwortlich sind.

Time to Progression (TTP):
Zeitspanne, bis die Tumorerkrankung fortschreitet. Die „Time to Progression“ ist definiert als die Zeitspanne, nach der eine Tumorprogression erkennbar wird.

Disease Free Survival (DFS):
Das sogenannte „krankheitsfreie Überleben“, also das Überleben, bis wieder Krankheitssymptome diagnostiziert werden.

Nicht validiert
Beide Eckwerte werden als sogenannte „Surrogatmarker“, also als Ersatzwert für das Gesamtüberleben, genutzt. Doch Lochlann Jain betont, dass diese Praxis nicht validiert ist.

Exkursion in die Landwirtschaft
Die in der Medizin eingesetzten RCTs haben ihren Ursprung in der Landwirtschaft. Düngemittel wurden auf einem identisch großen Stück Land verglichen, um die Auswirkungen von unterschiedlichen Mengen Regen, Sonne und anderen umweltbezogenen Faktoren zu untersuchen. So konnten - zumindest in der Theorie – die Düngemittel statistisch bewertet werden. Je größer die Anzahl der untersuchten Flächen war, desto sicherer konnte man sein, dass andere Faktoren als das Düngemittel für Erfolg oder Misserfolg im Wachstum ausgeschlossen waren. Und die Medizin schloss daraus, dass RCTs die Wirksamkeit einer Therapie nur in großen vergleichbaren Gruppen, in denen andere Faktoren ausgeschlossen wurden, nachweisen können.

Vergleichbarkeit?
Im Zusammenhang mit der Brustkrebsforschung wurde auch auf dem SABCS 2007 erneut die Frage aufgeworfen, wie viele unterschiedliche Faktoren vorliegen dürften, um eine Vergleichbarkeit überhaupt zu gewährleisten und eine nützliche Information ermitteln zu können. Kann ein nützliches Ergebnis erzielt werden, wenn prämenopausale und postmenopausale Patientinnen mit unterschiedlichen Hormonrezeptor-Befunden im Krankheitsstadium I bis III in der gleichen Studie miteinander verglichen werden, oder vergleicht man hier - salopp ausgedrückt - vielmehr „Äpfel mit Birnen“? Viele Wissenschaftler behaupten "ja", aber es gibt auch genügend Evidenz für das Gegenteil.

Manipuliert
Allein schon das Fehlen der klaren Definitionen für TTP und DSF macht deutlich, wie schwierig - wenn nicht sogar unmöglich - der Vergleich in Gruppen ist, in denen nicht einmal alle Teilnehmerinnen die Behandlung überhaupt erhalten haben müssen: In einigen Studien ist bereits die Absicht, jemanden zu behandeln, mit in die Analyse und Auswertung der Forschungen eingeschlossen worden. Lochlann Jain hält fest: Studien sind weithin manipuliert Mängel und Variabilität der Aussagen von RCTs sind in der Wissenschaft breit bekannt. Das aktuelle Buch „False Hope“ (Falsche Hoffnung) von Richard A. Retting u.a. zum Versagen von RCTs bei der Einführung der Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Knochenmark-Transplantation in der Behandlung von Brustkrebs unterstreicht diese Tatsache für Laien und Experten gleichermaßen sehr deutlich.

Bereits in den späten 1980er Jahren leuchtete für Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs eine vielversprechende neue Behandlung am Horizont auf: Die Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Knochenmark-Transplantation, abgekürzt HDC/ABMT. Sie wurde dann sogar – obwohl bei der fortgeschrittenen Erkrankung noch nicht wirklich erforscht, teilweise bereits auch „adjuvant“ eingesetzt. In den 1990er Jahren wurde diese Therapieform insbesondere in den USA verbreitet und vorschnell eingesetzt, bevor die Forschungsergebnisse sorgfältig ausgewertet worden waren. Mehr als 30.000 Frauen erhielten die gefährliche Therapie, die u.a. die Verkürzung ihres Lebens und unsägliches Leid brachte. „False Hope“ dokumentiert Aufstieg und Einbruch der Hochdosis-Chemotherapie bei metastasiertem Brustkrebs gründlich und analysiert die Auswirkungen. Zur Sprache kommen auch die Faktoren, die zusammenspielen im frühzeitigen klinischen Einsatz von neuen Therapien, der Nachfrage von Seiten der Patientinnen, der Begeisterung von Ärzten für neuartige Therapieverfahren, der Berichterstattung in den Medien, wirtschaftliche Ausbeutung und juristische Hintergründe. Beispielhaft werden die begrenzte Aussagefähigkeit von randomisierten klinischen Studien und entsprechende Auswirkungen dieser Mängel auf die Gesundheitsversorgung heute betrachtet. Abschließend wird die Bedeutung der Zusammenhänge, die heute bereits historisch sind, für unser heutiges Gesundheitssystem hervorgehoben. Wie alle anderen kritischen Bücher zum Thema Brustkrebs liegt auch dieses in deutscher Sprache wie üblich leider nicht vor.

Die amerikanischen Brustkrebsorganisationen haben aus den damaligen Entwicklungen sehr wohl Schlüsse gezogen und sind dementsprechend in der Regel sehr vorsichtig, wenn die Werbetrommel für neue Therapien gerührt wird. Schließlich haben sich auch andere, lange propagierte und durchgeführte Maßnahmen als unwirksam erwiesen.

Zurück zu Sarah Lochlann Jain, die berichtet, dass in den meisten Gesprächen auf dem SABCS die Onkologen ihr gesagt hätten, dass sie die Therapie mit Anthrazyklinen am liebsten sogleich einstellen würden, denn auf dem Kongress wurde gezeigt, dass die meisten Frauen von dieser aggressiven Therapie nicht profitieren, also keinen Vorteil und nur Schaden haben. Also wieder ein Fall, bei dem nun bezüglich des Einsatzes der aggressiveren Chemotherapien bei Frauen mit Brustkrebs Jahrzehnte später zu der bitteren Erkenntnis gelangt, dass sie häufig nichts nutzen.

Das Herzstück der Onkologie
Lochlann Jain beschreibt, dass Chemotherapie das Herz des SABCS, bzw. tatsächlich das Herz der Onkologie und des Aufstiegs zu einer Profession gewesen sei. Deswegen widmet sie sich nachfolgend Gianni Bonadonna, der bei Brustkrebs dafür verantwortlich ist, dass die Chemotherapie zur adjuvanten Behandlung etabliert werden konnte. Die Therapie wurde durch die von ihm vorgelegten Forschungsergebnisse 1976 „revolutioniert“, s. dazu auch Spiegelberichterstattung von 1976.
Die Kombination der Chemotherapeutika aus den bekannten drei Wirkstoffen mit dem Kürzel CMF hatte mit einem Follow-up von lediglich 14 Monaten die Rückfallraten von 24 Prozent auf 5 Prozent gesenkt. Es gab zwar harte Diskussionen hinsichtlich der angewandten statistischen Methode und der genannten Zahlen, bei denen einige argumentierten, dass es eher 16 Prozent seien, während andere die Meinung vertraten, dass der Unterschied mit längerem Follow-up nicht mehr signifikant wäre. Auf jeden Fall führte diese Studie zu dem nahezu universellen Einsatz von CMF in den USA und nachfolgend auch in anderen Ländern.

Die Diskussionen in Europa schlossen die hormonell wirksamen Therapien ebenso ein. Die ethische Frage, ob alle Frauen zu therapieren seien, obwohl nur 10 bis 12 Prozent einen Vorteil von der Therapie haben, ist bis heute sowohl in Amerika wie auch in Europa ein Streitfall. Aus Patientinnensicht rechtfertig die Datenlage vor allem nicht zu massiven Druck auf die Patientinnen und genu diese Datenlage müsste zumindest bei Therapieempfehlungen ehrlich zur Sprache kommen, um Frauen eine selbstbestimmte und faire Möglichkeit der Entscheidungsfindung zu eröffnen. Auch die 88 Prozent der Frauen, die statistisch betrachtet keine Vorteile von Therapien zu erwarten haben, tragen dauerhaft oft erhebliche Risiken der Langzeitschäden an Leben und Körper, was deutlich macht, wie enorm die Bedeutung von „informed consent“ – die informierte Einwilligung und „shared decision“ – die Beteiligung an der Entscheidungsfindung gerade im Zusammenhang mit Brustkrebs ist.

Ängste, weil Möglichkeiten fehlen, eine Metastasierung kurativ zu behandeln, Ängste vor medizinischen Kunstfehlern und finanzielle Anreize waren einige der Gründe, warum CMF zur Standardtherapie wurde. Neben der Zulassung von Tamoxifen 1986 und den aktuellen Zulassungen von Aromatasehemmern und Herceptin war vor allem die Ergänzung des Arsenals um die Anthrazykline eine der maßgeblichen Veränderungen bei der Therapie von Brustkrebs im Frühstadium bzw. bei der lokal fortgeschrittenen Erkrankung. Solche Anthrazykline wie Epirubicin und Doxorubicin wurden (anstelle von Methroxat als einer der drei Substanzen aus der CMF-Therapie) breit eingesetzt und sind bis heute ein „State-of-the-Art“-Protokoll, also Standard-Therapie. Im Vergleich zu nicht anthrazyklinbasierten Therapien hatte man sich auf einen Unterschied im Überleben von 4 bis 5 Prozent geeinigt. Die vorgelegten Zahlen bleiben verwirrend und eine Revision der Daten erscheint sinnvoll, zumal eine Revision, bei der auch die alten Forschungsergebnisse endlich für Frauen nachvollziehbar dargestellt werden.

Im Jahr 2006 waren die Ergebnisse zur Hormonersatztherapie und das Sinken der Erkrankungszahlen, wenn diese Therapie einfach weggelassen wird, die erschütterndste Nachricht vom Kongress in San Antonio. Im Jahr 2007 war es die Nachricht, dass nur diejenigen Frauen, die der Gruppe der Her-2-positiven Frauen angehören, überhaupt einen Vorteil von diesen anthrazyklinhaltigen Chemotherapien haben können. „Der Gebrauch von Anthrazyklinen in der adjuvanten Brustkrebstherapie für alle Behandlungsfälle wird durch die Datenlage nicht unterstützt.“ Angesichts der bekannten Langzeitrisiken wie Leukämie und Herzschädigungen wurde in San Antonio 2007 gefordert, dass für Frauen ohne Her2/TopoII-Überexpression andere Behandlungswege angewendet werden sollten. [1.]

Unbequeme Fragen
Sarah Lochlann Jain schreibt, dass sie es in ihrer Rolle als Patientinnenvertreterin seltsam findet, dass die Informationen zu Anthrazyklinen nicht früher ans Tageslicht kamen. 92 Prozent der an Brustkrebs erkrankten Frauen haben keine Vorteile von Anthrazyklinen zu erwarten. Mit anderen Worten, seit vielen Jahren sind 92 Prozent der Frauen, die diese Therapien erhalten haben, teurer, aggressiver und gefährlicher behandelt worden, als notwendig gewesen wäre. Und das ist niemandem aufgefallen? In ihrer Rolle als Wissenschaftlerin merkt Sarah Lochlann Jain an, dass sie es merkwürdig findet, wie die organisierte evidenzbasierten Medizin diesen scheinbar beträchtlichen, scheinbar ungeheuerlichen und scheinbar unübersehbaren Irrtum passieren lassen konnte.

Rückschritt
So wie wir nun grundsätzlich - abgesehen von den AIs, Tamoxifen und den Vorteilen der Anthrazykline für die Her2-positiven Untergruppen - bei den chemotherapeutischen Therapien zurück in den 1970er Jahren sind, sind wir es auch wieder bei der Früherkennung. In ihren Bemühungen, Krebs zu bekämpfen, hat die Amerikanische Krebsgesellschaft nicht etwa die Politik zu einer konsequenten Primärprävention aufgerufen, sondern die Bevölkerung seit 1913 mit Kampagnen, die Früherkennung in den Fokus stellen, informiert. Viele andere Organisationen machen heute das gleiche und die Empfehlungen lauten etwa: „Wenn du einen Knoten findest oder eine Blutung feststellst, geh zum Arzt.“ Was man in den Kampagnen nicht hört, ist, was der Arzt dann tun soll und was wir selbst tun sollten, wenn wir Bedenken haben, die der Arzt dann abtut. „Was ich in den vielen Selbsthilfegruppen, in denen ich mitgearbeitet habe, immer wieder gehört habe, war, dass sogar Frauen mit bereits weit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen erklärt worden war, dass sie zu jung für Krebs seien, dass Knoten, die bösartig seien, nicht schmerzten und dass sie in einem Jahr wiederkommen sollten.“ Lochlann Jain sagt deutlich, dass sie kein Verständnis dafür hat, dass diese Erfahrungen nicht als „Evidenz“ berücksichtigt werden und sieht hier Gründe für einen der häufigsten medizinischen Kunstfehler in den USA.

Depression
Sarah Lochlann Jain fasst schließlich zusammen, dass sie insbesondere von den Präsentationen auf dem Kongress deprimiert war. Die Vorherrschaft der kontrollierten randomisierten Studien als Methode in der Onkologie bedeutet, dass eine Präsentation nach der anderen zu den gleichen alten Mitteln lediglich marginale Effekte hinsichtlich des Überlebens zeigt. Untersuchungen zu Grading und Staging folgen kaum Konsequenzen in der Therapie, während Forschung zu Nebenwirkungen sowohl bei alten, wie auch bei neuen Medikamenten Fehlanzeige ist. Lochlann Jain nahm dies zum Anlass, die Ärzte in den jeweiligen Veranstaltungen auf diese Zusammenhänge anzusprechen, und bekam zur Antwort, dass das Geld nicht reiche, die Patientinnenvertreterinnen sollten doch mehr Geld sammeln. Drei Mal wurde ihr erklärt, dass mehr Teilnehmerinnen für klinische Studien gebraucht würden.

Wie auch immer, zusammenfassend meint sie: Weder mehr Geld noch mehr Studienteilnehmerinnen könnten etwas Wesentliches bewirken, solange die gleichen alten Dinge für winzige Bruchteile einer Überlebenssteigerung untersucht würden.

Sarah Lochlann Jain hat übrigens am Ende des Artikels darum gebeten, sie anzuschreiben, wenn jemand feststellt, dass sie mit ihren Beobachtungen nicht richtig liegt. Ihre Email-Adresse lautet: lochjain@stanford.edu

Auch wir freuen uns, wenn jemand uns weiterführende Infos in diesem Zusammenhang zur Verfügung stellt. Unsere Emailadresse lautet: info@bcaction.de



Fußnote

TopoIIa ist ein weiteres Merkmal der Tumorzellen, das einen individuellen Tumor charakterisiert. Die FDA hat inzwischen einen Test zur Überprüfung des TopoIIa-Status für Brustkrebs zugelassen.


Originalartikel

Reflections on the 2007 San Antonio Breast Cancer Symposium by S. Lochlann Jain
http://www.bcaction.org/index.php?page=newsletter-100d

Mehr von Breast Cancer Action zu San Antonio 2007 bei uns:
"Die Anzahl der gescheiterten Durchbrüche kommt nicht überraschend"

Literatur

Rettig, Richard A. u.a.: False hope : Bone Marrow Transplantation for Breast Cancer Oxford ; New York : Oxford University Press, 2007 .
ISBN 0195187768 = 9780195187762
http://www.worldcat.org/oclc/62787324

Windeler, Jürgen; Antes, Gerd; Behrens, Johann; Donner-Banzhoff, Norbert; Lelgemann, Monika: Randomisierte kontrollierte Studien: Kritische Evaluation ist ein Wesensmerkmal ärztlichen Handelns, Dtsch Arztebl 2008; 105(11): A-565
http://www.aerzteblatt.de/v4/archiv/artikel.asp?id=59361
Leserbrief "Wichtiges Gegenargument" ...
http://www.aerzteblatt.de/v4/archiv/artikel.asp?id=60208

Lochlann Jain, Sarah: Cancer Butch
http://lochlannjain.typepad.com/lochlann/files/Cancer.Butch.pdf

Lochlann Jain, Sarah: Living in Prognosis : Toward an Elegiac Politics
http://lochlannjain.typepad.com/lochlann/files/jain_livinginprognosis.pdf

Stand: 25. Mai 2007 Text als pdf

Link zum Originaltext: "NBCCF urges the oncology community to re-assess the use of anthracycline-based chemotherapy in the adjuvant treatment of breast cancer"



Bericht von Beate Schmidt

"Für den Einsatz von anthrazyklinhaltigen Chemotherapien in der adjuvanten Behandlung von Brustkrebs gibt es eine zunehmende und starke Evidenz dafür, dass sie nur begrenzten Wert hat und möglicherweise nur dem kleinen Prozentsatz derjenigen Patientinnen nützt, deren Brustkrebs gleichzeitig sowohl Her2- als auch und TopoII [1.] überexprimiert, was bei weniger als zehn Prozent aller Brustkrebserkrankungen der Fall ist. Eine Überprüfung mehrfach veröffentlichter Studien und kürzlich angekündigter (unveröffentlichter) Erkenntnisse der klinischen Studie BCIRG 006 ist hierzu der Ausgangspunkt." Das berichtet der größte Zusammenschluß der amerikanischen Brustkrebsvereinigungen National Breast Cancer Coalition (NBCC) mit Sitz in Washington. Anthrazykline sind lange bekannt für ihre möglichen schwerwiegenden Nebenwirkungen wie kardiologische Fehlfunktionen und Leukämie, das wissen auch Patientinnen bei uns, die sich aus eigener Betroffenheit mit dem Thema befassen müssen. Es gibt Behandlungen ohne Anthrazykline mit mindestens derselben Wirksamkeit und weniger Toxizität. Dennoch kommen in der Therapie von Brustkrebs im adjuvanten Setting [2.] hauptsächlich Chemotherapien mit Anthrazyklinen zum Einsatz, und in vielen Krebszentren werden sie als Standardbehandlung [3.] betrachtet. Das ist in Deutschland nicht anders als in den USA.

Die NBCC glaubt, dass es für die onkologische Gemeinschaft an der Zeit ist, die Evidenzen, die sich zu dieser Fragestellung gehäuft haben, zur Kenntnis zu nehmen. Es könnte jetzt sehr wohl an der Zeit sein, anthrazyklinhaltige Medikamente nicht mehr bei allen Frauen einzusetzen, mit Ausnahme des kleinen Anteil derjenigen Patientinnen, bei deren Brustkrebs Her2- sowie auch das Topoll-Gen amplifiziert sind. [4.] Die NBCCF mahnt die onkologische Gemeinschaft – Autoren von Verordnungen [5.], Forscher, Leistungsanbieter und Interessenvertreter – an, dringend zusammenzukommen, um das Datenmaterial sorgfältig zu sichten und die Richtlinien für die adjuvante Behandlung entsprechend zu überarbeiten.

Darstellung des Hintergrundes durch die NBCC

Die NBCC schreibt, dass seit der Einführung in den 1980er Jahren Anthrazykline die Kombinationschemotherapien [6.] mit CMF (Cyclophosphamid, Methotrexat und 5-FU) als adjuvante Therapie bei nicht-metastasiertem Brustkrebs weitgehend (CMF wurde Mitte der 1970er Jahre eingeführt) ersetzt haben. Während die medizinische Evidenz aus einzelnen Studien, die anthrazyklinhaltige Therapien mit der CMF-Chemotherapie verglichen haben, nicht schlüssig waren, hat eine Metaanalyse aus 11 Studien der Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) [7.] im Follow-up über den Zeitraum von 5 Jahren ans Licht gebracht, dass Behandlungen, die ein Anthrazyklin enthalten, die symptomfreie und gesamte Überlebensrate leicht verbessern. [8.] Als Ergebnis wurde die Anthrazyklintherapie weithin als Standardbehandlung bei der adjuvanten Behandlung von Brustkrebs eingesetzt. Grundlage solcher Überlegungungen, die dann Aufnahme in medizinische Leitlinien finden, ist natürlich, die best möglichen Überlebensraten zu erreichen. Unklarkeit bei betroffenen Frauen herrscht allerdings häufig über den Grad der Verbesserung, den sie mit der Durchführung solcher Chemotherapien bei Brustkrebs erreichen können.

Brustkrebs ist nicht gleich Brustkrebs

Während der letzten 15 Jahre haben wir bedeutsame Fortschritte hin zum Verständnis der Komplexität von Brustkrebs gemacht. Wir wissen seit einem halben Jahrhundert, dass der Östrogenrezeptor bei einem großen Prozentsatz der Brustkrebserkrankungen eine wichtige Rolle spielt, was die Entwicklung wirksamer Therapien, um diesen zu blockieren, ermöglicht hat, wie z. B. Tamoxifen und andere hormonelle Therapien für Östrogenrezeptor-positiven (ER+) Brustkrebs. Mit großem Aufwand in Basis- und klinischer Forschung sind in jüngerer Zeit andere, bestimmte Arten von Brustkrebs identifiziert worden, für die jetzt neuere, zielgerichtete Therapien erhältlich sind. Eine dieser Brustkrebsarten ist Her2-positiv [9.], und jetzt gibt es zwei zugelassene, zielgerichtete Therapien: Trastuzumab und Lapatinib[10.]. [Anm. d. Übers.: In Deutschland ist bisher nur Trastuzumab zugelassen. Der Stellenwert der neuen Therapien ist aufgrund der bisher vorliegenden Daten noch nicht abschließend geklärt.]

Die Forschung zu Her2-positivem Brustkrebs hat uns auch geholfen, mehr darüber zu lernen, welche Patientinnen von den Standardchemotherapien am meisten profitieren. Die veröffentlichten Daten, die bis 1994 zurückreichen, legen nahe, dass der Nutzen von Anthrazyklinen im adjuvanten Setting auf Her2-positiven Brustkrebs begrenzt ist. [11.] [12.] [13.] Die Studien, die seit 2002 veröffentlicht wurden, trugen dazu bei, diese Verbindung, in die ein anderes Gen verwickelt ist, nämlich das Topoisomerase II alpha-Gen (TopoII), zu klären. [14.] [15.] [16.] [17.] [18.] [19.] Erst kürzlich haben Daten aus der BCIRG 006-Studie, die auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium 2006 vorgestellt wurden, bestätigt, dass nur Tumoren, bei denen sowohl das Her2- UND das TopoII-Gen amplifiziert sind, spezifisch empfindlich auf eine Anthrazyklintherapie reagieren. [20.]

Die BCIRG 006-Studie hat die Wirkung der Behandlung von Her2-positivem Brustkrebs mit Chemotherapie untersucht, mit und ohne die zielgerichtete Trastuzumab-Therapie. [21.] In dieser Studie wurde auch ein Patientinnenkollektiv mit Her2-positivem Brustkrebs untersucht, bei dem die Chemotherapie nicht mit einem Anthrazyklin kombiniert war. Die Forscher waren an den Ergebnissen besonders wegen der Hinweise auf die bekannten kardiologischen Risiken einer Anthrazyklintherapie, die in Kombination mit Trastuzumab verabreicht wird, interessiert.

Daten aus der zweiten geplanten Zwischenanalyse [22.] dieser Studie zeigten eine vergleichbare Reduktion von Rezidiven der Brustkrebserkrankung und eine verbesserte Überlebensrate in der Behandlungsgruppe, die Trastuzumab erhielt, ungeachtet dessen, ob die Chemotherapie ein Anthrazyklin enthielt. Bei der Betrachtung der genetischen Charakteristika stellten die Forscher fest, dass Patientinnen mit Tumoren, bei denen Her2- und TopoII-Gene coamplifiziert waren (etwa ein Drittel der Her2-positiven Gruppe, die im Mittelpunkt dieser Studie stand), ähnlich gut ansprachen, unabhängig von ihrem Behandlungsarm. Dieses ist so, weil diese Tumoren vorzugsweise empfindlich auf eine Anthrazyklintherapie und Trastuzumab reagieren (und alle Behandlungsarme erhielten die eine oder die andere Substanz). Jedoch waren die verbliebenen zwei Drittel der Patientinnen (die Her2- und TopoII-Gene nicht gemeinsam aufwiesen) nicht besonders empfindlich für eine allein auf Anthrazyklinen basierende Chemotherapie, jedoch lagen in jedem der Trastuzumab-Behandlungsarme gute Ergebnisse vor. Hinsichtlich der Toxizität konnte die BCIRG 006-Studie zeigen, dass die Inzidenz kardiologischer Fehlfunktionen fünfmal höher war, wenn Trastuzumab in Kombination mit einer auf Anthrazyklinen basierenden Chemotherapie verabreicht wurde, im Gegensatz zur Kombination mit einer Chemotherapie, die keine Anthrazykline enthielt. [23.] In dem Studienarm ohne Anthrazykline wurden außerdem keine Fälle von Leukämie berichtet, verglichen mit einer Gesamtzahl von 4 Fällen aus den beiden Armen, die Anthrazykline erhalten hatten. [24.]

Zusammengefasst heißt das, dass für die überwiegende Mehrheit von Frauen mit Brustkrebs eine auf Anthrazyklinen basierende Chemotherapie nicht effektiver ist und das Potential für eine schwerwiegendere Toxizität hat als andere bekannte Therapien. Dieses schließt alle Frauen mit Brustkrebs ohne Her2-Überexpression ebenso ein wie diejenigen, die zwar Her2-positiv sind, jedoch ohne dass gleichzeitig TopoII amplifiziert ist. [25.] )

Was bedeutet dies für die Frauen?

Von Anthrazyklinen profitieren vorzugsweise nur diejenigen Patientinnen mit Brustkrebs, bei denen die Her2- und TopoII-Gene coamplifiziert sind. Dieses sind weniger als 10% aller Patientinnen mit Brustkrebs, da rund 25 - 30 Prozent aller Brustkrebstumoren Her2-positiv sind und von diesen wiederum nur rund ein Drittel TopoII-positiv ist (die TopoII-Amplikation tritt nur dann auf, wenn Her2 amplifiziert ist. Im Licht der bekannten und ernsthaften Toxizitäten einer Anthrazyklin-Therapie wird es notwendig, die Balance zwischen potentiellem Nutzen und Schaden in dieser Patientinnengruppe zu bestimmen.

Wir wissen, dass alle Therapien Nebenwirkungen haben: einige sind milder, andere ernster; einige sind häufig und andere selten; und einige kommen nur während der Therapie vor, während andere langfristig auftreten. Einige Therapien sind bedeutend teurer als andere, jedoch ohne den Nutzen zu verbessern oder das Risiko zu verringern. Es ist daher nötig, den Nutzen, die Risiken und die finanziellen Auswirkungen aller Therapien sorgfältig abzuwägen.

So schreibt die NBCC in etwa: "Wir glauben, dass es jetzt ausreichende Evidenz dafür gibt, die Art und Weise, wie wir Brustkrebs im adjuvanten Setting behandeln, zu verändern, und das, was wir aus der Forschung wissen, zu integrieren. Ein potentielles Hindernis ist die onkologische Gemeinschaft, die zwar schnell zusätzliche Behandlungen aufnimmt, bei Änderungen in die andere Richtung jedoch extrem verhalten ist, selbst wenn die Beweislage dies rechtfertigt. In der Zwischenzeit sind Frauen mit Brustkrebs komplexen toxischen und teuren Behandlungen ausgesetzt, die sie evtl. schlicht und einfach nicht benötigen. Wir müssen diese Kultur ändern und Behandlungsrichtlinien und -entscheidungen wirklich patientinnenzentriert gestalten."

Bitte beachten Sie zu diesem Bericht den Originaltext der NBCC. Unser Bericht soll lediglich möglichst exakt und umfassend informieren, da dies im Interesse von Frauen mit Brustkrebs wichtig ist.

Über die NBCCF

Die National Breast Cancer Coalition Foundation (NBCCF) ist der größte Zusammenschluss von Brustkrebsorganisationen in den USA. Als Basisorganisation setzt sie sich für die aktive Bekämpfung von Brustkrebs als Interessenvertretung von Frauen ein. Sie arbeitet dafür mit relevanten Einrichtungen zusammen.

So arbeitete die NBCCF bei der BCIRG 006-Studie mit der Breast Cancer International Research Group zusammen. Nach Einschätzung der NBCCF hat diese Studie bisher die Erwartungen bei der Beantwortung einer wichtigen Frage zu Brustkrebs erfüllt, indem sie das Verständnis im Zusammenhang mit Her2-positivem Brustkrebs weitergebracht und zu einer angemessenen Auswahl der Therapie für diese Form der Erkrankung geführt hat.

National Breast Cancer Coalition
1101 17th Street, NW, Suite 1300, Washington, D.C. 20036
Tel.: 001 (202) 296-7477 Fax: 001 (202) 265-6854

Quellenangaben

Hier finden Sie den Originaltext:
http://www.stopbreastcancer.org//index.php?option=com_content&task=view&id=693&Itemid=180

Weitere Quellen:
1. Her2 ist auch bekannt als Her2/neu und ErbB-2. TopoII ist die Kurzform für Topoisomerase II alpha.

2. [Anm.: Als „adjuvantes Setting“ bezeichnet man Maßnahmen und Therapien, die in der Erstbehandlung von Brustkrebs zum Beispiel zur Verhinderung eines Brustkrebsrückfalls zum Einsatz kommen.]

3. Von den 16 in den Nationalen Richtlinien des Krebsnetzwerkes für klinische Praxis bei Brustkrebs der USA (National Comprehensive Cancer Network's Breast Cancer Clinical Practice Guidelines) beinhalten nur zwei kein Anthrazyklin.

4. [Anm.: Coamplifiziert heißt, dass bei beiden Genen gleichzeitig eine entsprechende Veränderung vorliegt.

5. [Anm.: z.B. DMP etc.]

6. Anthrazykline, die im Allgemeinen zur Behandlung von Brustkrebs eingesetzt werden, beinhalten Doxorubicin, Epirubicin und Mitoxantron..

7. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 1998; 352(9132): 930-42. Zum Abstact, nur Englisch

8. Die Fünfjahres-Überlebensrate von Frauen, die nur CMF bekamen, war 69%, verglichen mit 72% bei Frauen, die eine Anthrazyklinhaltige Behandlung erhielten (log-rank 2-sided p-value=0,02).

9. Erläuterung (englischer Originaltext):
http://www.stopbreastcancer.org//index.php?option=com_content&task=view&id=693&Itemid=180

10. Trastuzumab wurde sowohl für die Behandlung von metastasiertem als auch Brustkrebs im Frühstadium zugelassen, während Lapatinib nur zugelassen wurde für die Behandlung von Her2-positivem Brustkrebs, der vorher mit Trastuzumab behandelt wurde [Anm.: Stand USA]

11. Muss HB, Thor AD, Berry DA, et al. c-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in women with node-positive early breast cancer. N Engl J Med 1994 May 5; 330(18): 1260-6. Zur Originalpublikation, (erhältlich nur Englisch und nach Registrierung [Abstract kostenlos])

12. Paik S, Bryant J, Park C, et al. erbB-2 and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 1998 Sep 16; 90(18): 1361-70.
http://jnci.oxfordjournals.org/cgi/reprint/90/18/1361 PDF, nur Englisch)

13. Pritchard KI, Shepherd LE, O'Malley FP, et al. HER2 and responsiveness of breast cancer to adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 2006; 354(20): 2103-11. Zum Volltext:
http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/354/20/2103 (nur Englisch und nach Registrierung kostenlos).

14. Park K, Han S, Gwak GH, et al. Topoisomerase II-alpha gene deletion is not frequent as its amplification in breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2006 Aug; 98(3): 337-42. Abstact, nur Englisch

15. Scandinavian Breast Group Trial 9401; Tanner M, Isola J, Wiklund T, et al. Topoisomerase II alpha gene amplification predicts favorable treatment response to tailored and dose-escalated anthracycline-based adjuvant chemotherapy in HER-2/neu-amplified breast cancer: Scandinavian Breast Group Trial 9401. J Clin Oncol 2006 Jun 1; 24(16): 2428-36. Volltext, nur in englischer Sprache
http://jco.ascopubs.org/cgi/content/full/24/16/2428

16. Knoop AS, Knudsen H, Balslev E, et al. A retrospective analysis of topoisomerase IIa amplifications and deletions as predictive markers in primary breast cancer patients randomly assigned to cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil or cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil: Danish Breast Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 2005 Oct 20; 23(30): 7483-90. Volltext, nur Englisch: http://jco.ascopubs.org/cgi/content/full/23/30/7483

17. Park K, Kim J, Lim S, Han S. Topoisomerase II-alpha (topoII) and HER2 amplification in breast cancers and response to preoperative doxorubicin chemotherapy. Eur J Cancer 2003 Mar; 39(5): 631-4. Abstract, nur Englisch

18. Coon JS, Marcus E, Gupta-Burt S, et al. Amplification and overexpression of topoisomerase IIalpha predict response to anthracycline-based therapy in locally advanced breast cancer. Clin Cancer Res 2002 Apr; 8(4): 1061-7. Gesamter Text, nur auf Englisch: http://clincancerres.aacrjournals.org/cgi/content/full/8/4/1061

19. Di Leo A, Gancberg D, Larsimont D, et al. HER-2 amplification and topoisomerase IIalpha gene aberrations as predictive markers in node-positive breast cancer patients randomly treated either with an anthracycline-based therapy or with cyclophosphamide, methotrexate, and 5-fluorouracil. Clin Cancer Res 2002 May; 8(5): 1107-16. Volltext, nur Englisch:
http://clincancerres.aacrjournals.org/cgi/content/full/8/4/1061

20. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Phase III trial comparing AC-T with AC-TH and with TCH in the adjuvant treatment of HER2 positive early breast cancer patients: second interim efficacy analysis. San Antonio Breast Cancer Symposium, December 14, 2006. Präsentation der Breast Cancer International Research Group (BCIRG):
http://www.bcirg.org/Internet/CIRG+Achievements/CIRG+at+SABCS+2006.htm

21. Die Studienteilnehmerinnen hatten Her2-positiven und nodal-positiven oder hoch-risiko nodal-negativen Brustkrebs im Frühstadium. Der Handelsname von Trastuzumab ist Herceptin®.

22. Die Studienteilnehmerinnen wurden zum Zeitpunkt der zweiten geplanten Zwischenanalyse über einen durchschnittlichen Zeitraum von 36 Monaten beobachtet.

23. Es gab 20 Fälle von kardiologischer Störungen der Kammer-Funktion (CHF), Grad 3/4, in der AC-TH-Gruppe und 4 in der TCH-Gruppe (p=0,0015). Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Phase III trial comparing AC-T with AC-TH and with TCH in the adjuvant treatment of HER2 positive early breast cancer patients: second interim efficacy analysis. San Antonio Breast Cancer Symposium, 14. Dezember 2006.

24. Für diesen Vergleich ist kein p-Wert verfügbar.

25. Eiermann W, Pienkowski T, Crown J, et al. Phase III randomized trial comparing docetaxel in combination with doxorubicin and cyclophosphamide (TAC) versus doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC®T) in Her-2/neu negative early breast cancer patients with positive axillary lymph nodes: Interim analysis of the BCIRG 005 study. Bericht des 28. Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio, Texas. 2005. Abstract 1069. Abstract, nur auf Englisch: http://www.abstracts2view.com/sabcs05/view.php?nu=SABCS05L_678"